Bi gizonetik batek eta ia hiru emakumetik batek minbizia izango dute bizitza osoan. Gutxienez 10 kasutatik batean, tumorea 1982an aurkitutako KRAS genearen mutazioek bultzatuko dute, baina hain konplexua denez, komunitate zientifikoak lau hamarkada daramatza Akilesen orpoaren berri ematen saiatzen. KRASen alterazioak pankreako minbiziaren kasuen ia % 90en, kolonekoen % 40ren eta biriketako minbiziaren % 35en atzean daude. Bartzelonako Erregulazio Genomikoko Zentroko talde batek, azkenean, bere ahulguneen mapa oso bat sortzea lortu du. Bere aurrerapena astelehen honetan argitaratzen da Nature aldizkarian, munduko zientziarik onenaren erakusleihoa.
Geneak DNAren tarteak baino ez dira, proteina bat fabrikatzeko jarraibideak dituztenak. KRAS genea KRAS proteina sortzeko eskuliburua da, zelula zatitzea eragiten duen etengailu moduko bat. KRAS kontrolik gabe aktibatzeak zelulak desboztea, ugaltzea eta minbizia sortzea eragiten du. Hainbat hamarkadatan, proteina hori sendagaiekin tratatzeko ezinezko helburutzat hartu zen. Hala ere, 2021ean, Amgen farmazialari estatubatuarrak sotorasibaren baimena lortu zuen, biriketako minbiziaren aurkako botika eraginkorra KRAS genean mutazio espezifiko bat duten pertsonengan, tabakismoak eragindako kalteekin lotuta. Ray Deshaies biokimikariak, Amgeneko presidenteorde zientifikoak, zintzotasunez laburbildu zuen iaz: “[Ia lau hamarkadako atzerapena] ez da izan zer egin nahi genuen ez genekielako, hau da, KRAS inhibitzea, nola egin ez genekielako baizik”, aitortu zuen.
Aurrerapenen gakoa alosterismoa da, “bizitzaren bigarren sekretutzat” jotzen den fenomenoa, bere aurkitzailearen hitzetan, Jacques Monod biologo frantziarrak, horregatik 1965eko Medikuntzako Nobel saria irabazi zuena. DNA izango litzateke lehen sekretua. Monod konturatu zen proteinek beren funtzioa aldatzen zuten botoi ezkutu moduko batzuk zituztela. Baliabide horiek aurkitzea ez da erraza. Ur-molekulak, adibidez, bi hidrogeno atomo eta oxigeno atomo bat baino ez ditu. KRAS proteinak, aldiz, 939 karbono-atomo ditu, 1.516 hidrogeno-atomo, 260 nitrogeno-atomo, 291 oxigeno-atomo eta 10 sufre-atomo (KZ. Erraldoi kimikoa da, eta menderaezina izan da hainbat hamarkadatan.
Azterketa berriaren egileek konparazio klasikoa egin dute. KRAS proteina, azaltzen dutenez, Heriotzaren Izarra bezalakoa da, Star Wars zinema-sagaren estazio espazial konkistaezina. “Proteina esferiko samarra da, eta oso leku gutxi ditu sendagai baterako lotura-puntu gisa irudika ditzakezunak”, adierazi du André Faure bioinformatiko hegoafrikarrak, Bartzelonako erakundean lan egiten duenak. “Zeharkaezintzat zeukan bere burua”, azpimarratu du Albert Escobedo lankideak. Galaxien gerra filmean, zintzoek Heriotzaren Izarraren plano bat lortzen zuten eta Luke Skywalker heroiak puntu ahul bakarrean tiro zehatz bat sartzea lortzen zuen. Erregulazio Genomikoko Zentroko taldeak KRASen plano osoa lortu du orain.
Ikertzaileek teknika berri bat erabili dute proteinaren egituran 26.000 mutazioren eragina aztertzeko, aurreko tresnekin ohikoa zen hamarnakoen ordez. Haren emaitzek dagoeneko ezaguna den ahulgune bat baieztatzen dute, sotorasibak eta adagrasibak erabiltzen dutena, biriketako minbiziaren aurka duela urtebete onartutako beste botika bat. KRAS proteina inhibitzen duten bi farmako baimendu bakarrak dira. Mapa berriak, gainera, Akilesen beste orpo ezezagun bat erakusten du: 3. barrunbea. “Orain arte ez zegoen jakiterik toki honek eragin alosterikoa zuenik eta, beraz, enpresa farmazeutikoek ez zioten jaramonik egin”, dio Escobedok.
Lehen aldia da proteina baten puntu ahulen — edo alosterikoen — mapa osoa egitea lortzen dena, egileek nabarmendu dutenez, Ben Lehner biologo britainiarra eta Chenchun Weng bere lankide txinatarra buru direla. Ikertzaileek azpimarratzen dute ehunka giza gaixotasunekin lotutako milaka proteina daudela, baina oso gutxi kontrolatu direla botikekin. “Proteina gehienek ez dute leku alosteriko ezagunik”, deitoratu dute lau zientzialariek. Lehner eta Faure, Júlia Domingo eta Pablo Baeza lankideekin batera, ALLOX enpresa merkaturatu zuten azaroaren 30ean, Bartzelonako Erregulazio Genomikoko Zentroari lotua, minbiziaren eta beste gaixotasun batzuen aurkako gune alosterikoetara zuzendutako farmako berriak diseinatuko dituena. Galaxien Gerran bezala, zientzialariek badute plano bat eta puntu ahul bat. Orain torpedo bat egin behar dute.
Mariano Barbacid biokimikaria duela lau hamarkada baino gehiago KRASen aurkikuntzan inplikatutako ikertzaile nagusietako bat izan zen, minbiziarekin lotutako lehen giza genea. Ikertzaileak gogorarazi du hiru hamarkada igaro behar izan zirela Kevan Shokatek, San Frantziskoko Kaliforniako Unibertsitatean lan egiten zuen irandar jatorriko kimikariak, 2013an KRAS proteinan “arraildura txiki bat” aurkitu zuen arte. Horri esker, lehen inhibitzaile selektiboak, sotorasib eta adagrasib garatu ahal izan ziren. “Geroztik, hainbat inhibitzaile sintetizatu dira KRAS forma mutatuen aurka. Zoritxarrez, molekula horien jarduera terapeutikoa ez da espero bezain eraginkorra izan “, dio Barbacidek, Madrilgo Ikerketa Onkologikoen Zentro Nazionaleko (CNIO) kideak.
KRAS genearen aurkitzaileak azpimarratu duenez, Luis Paz-Ares onkologoaren taldeak, Madrilgo 12 de Octubre ospitalekoak, otsailean erakutsi zuen biriketako minbizia duten pazienteen biziraupena kimioterapia klasikoarekin lortutakoaren antzekoa dela, baina toxikotasun txikiagoarekin eta bizi-kalitate hobearekin. “Pankreako tumoreen erantzun terapeutikoa, oraingoz behintzat, are mugatuagoa da. Beraz, sendagai horien eskuragarritasuna 40 urteko ahaleginaren ondoren onkologia molekularraren mugarri garrantzitsua bada ere, umiltasunezko bainua ere izaten ari da, eta inhibitzaile gehiago eta hobeak lortzeko ikertzen jarraitu beharko dela esaten digu “, gaineratu du Barbacidek, ikerketa berrian parte hartu ez duenak.
CNIOko ikertzaileak martxoan argitaratu zuenez, genetikoki eraldatutako saguetan KRAS genea desagerrarazteak tumoreak erabat desagertzea ekarri zuen. “Kontuan hartuta emaitza esperimentalak ez direla beti egoera kliniko batean erreproduzitzen, oso litekeena da KRAS inhibitzaileak gaur egungoak baino nabarmen indartsuagoak izatea, eta, ondorioz, pazienteengan antzeko ondorioak izatea. Gaur egun ikertzaile talde honek Naturen argitaratzen duena bezalako ikerketek helburu hori lortzeko ibilbide-orri garrantzitsu eta itxaropentsu bat irekitzen dute “, txalotu du Barbacidek.